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国际学术期刊《细胞研究》(

3月22日,国际学术期刊《细胞研究》(Cell Research)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所赵允研究组以及中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所魏刚研究组合作的最新研究成果:A positive role for polycomb in transcriptional regulation via H4K20me1。该项研究揭示了Polycomb这一经典转录抑制因子在促进特定靶基因转录过程中的新功能。

2016年6月20日,Developmental Cell以封面文章形式发表北京大学生命科学学院朱健研究组题为“Stuxnet facilitates the degradation of Polycomb protein during development”的论文。此项研究鉴定出了表观遗传领域全新的调控因子Stuxnet(Stx),并初步阐释了Stx通过调控Polycomb-group(PcG)多梳蛋白复合体的稳定性而调节表观遗传活性的作用机制。Developmental Cell还配发了日内瓦大学François Karch 教授撰写的Preview文章介绍这项研究。

进化上高度保守的Polycomb Repressive Complex/Polycomb Group 蛋白对动物体的正常发育至关重要。已有的研究表明该复合物可以参与抑制相关靶基因的转录,并且具体分子机制也有了深入研究。此外,相关研究也同时表明该复合物在肿瘤发生过程中也可以正向调控一些靶基因的转录。但是在正常发育过程中,Polycomb是否可以直接参与促进基因转录?更为关键的是,Pc如何选择性、特异性地针对不同靶基因进行差异性调控?以上重要科学问题仍有待回答。

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在研究员赵允和魏刚的指导下,博士研究生吕向东和韩志军等采用ChIP-seq和RNA-seq等实验技术方法,结合模式生物果蝇的遗传学优势,通过研究发现逐级招募的PcG蛋白通过调控一系列发育关键因子上的H4K20me1修饰(由甲基转移酶PR-Set7催化)而直接正向调控这一类基因的转录。生物信息学分析也发现PcG蛋白正向调控Pc+H3K27me3+H4K20me1+ 基因的转录,而抑制Pc+H3K27me3+H4K20me1- 基因的转录。更为重要的是,通过实验证明转录因子Broad 特异性结合Pc+H3K27me3+H4K20me1+基因而并非Pc+H3K27me3+H4K20me1-基因。该研究阐明了在机体正常发育过程中,Pc通过与PR-Set7以及Br相互结合形成大的复合物从而特异性地正向调控具有Pc+H3K27me3+H4K20me1+ 特征的一类基因转录的新功能和新机制。

杂志封面

该项研究工作得到生化与细胞所研究员李林、张雷、周兆才以及武汉大学研究员吴旻的大力协助。该工作得到了生化与细胞所细胞分析技术平台、分子生物学技术平台的支持与帮助,获得中国科学院、科技部以及自然科学基金委的基金资助。

表观遗传学是近年来生命科学研究的热点。在DNA序列未发生改变的情况下,基因功能产生可逆且可遗传的改变是表观遗传的基本机制。多梳蛋白复合体是表观遗传过程中主要的调控因子,通过在转录水平特异性抑制下游靶基因的表达而发挥其功能。多梳蛋白复合体下游靶基因包括很多重要的转录因子及信号转导分子,例如同源异型框基因(Homeobox genes)及Notch信号通路组分等,在干细胞维系、基因组印记、胚胎发育等过程中均有重要功能。 Pc蛋白是多梳蛋白复合体的重要组分,其功能从果蝇到哺乳动物高度保守。目前研究大多集中于探究其分子作用机制和鉴定其下游靶基因,但是Pc蛋白自身的活性以及多梳蛋白复合体的稳态如何被调控尚不清楚。

文章链接

朱健研究组通过遗传筛选在果蝇中发现并鉴定了一个功能未知的全新基因stuxnet(stx)。他们的研究表明,stx功能缺失的果蝇表现出与Pc活性上调类似的发育紊乱表型。更为有趣的是,stx基因的过表达可以引起Pc蛋白水平的降低,从而阻遏PcG下游靶基因的表达,最终导致果蝇器官的同源异型转化,例如触角向腿和眼的转化。进一步的遗传互作实验证明stx位于Pc的上游,并且能够抑制Pc蛋白的生物学活性。在分子机制研究中,他们鉴定出了Stx蛋白两个重要的功能结构域,即N端的类泛素结构域(UBL)及相邻的Pc结合区域(PcB)。生物化学和遗传学实验表明,Stx调控Pc活性的分子机制从果蝇到哺乳动物高度保守。Stx通过UBL结构域与蛋白酶体结合,从而促使Pc蛋白的降解,这一过程依赖于PcB结构域介导的蛋白相互作用,但是并不依赖于Pc的泛素化修饰。

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Polycomb选择性的正向调控Pc+H3K27me3+H4K20me1+ 基因转录

 

Stx调控Pc活性的分子机制

朱健研究员为该论文的通讯作者。生命科学学院博士后杜娟、朱健研究组原副研究员张俊争为论文的共同第一作者。生命科学学院博士研究生何涛(2014级)、李亚娟(2013级)以及北大-清华生命科学联合中心博士后刘敏参与了部分工作。该项研究得到了科技部“发育与生殖研究”国家重大科学研究计划、国家自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室和中国博士后科学基金的资助。

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