来自 公司要闻 2019-09-21 13:17 的文章
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为了描绘造血干细胞完整的分化过程,研究小组

造血发生是一个动态有序的过程,其维持依赖于一群数量极其稀少的多能干细胞——造血干细胞。造血干细胞一方面通过自我更新维持造血干细胞库的稳定,另一方面通过分化产生各种类型的成熟血细胞。为了描绘造血干细胞完整的分化过程,科学家在2000年首次提出了经典的造血层级结构(hematopoietic hierarchy)模型。该模型形象地反映了造血干细胞通过逐级分化产生成熟血细胞的过程。多年来,造血系统细胞之间关系的描述一直采用这一经典模型。但是随着造血干细胞研究精度和通量的提高,越来越多的证据表明经典的造血层级结构并不能完全真实地反映造血干细胞的分化过程,因而对这一复杂过程的理解需要及时更新。

身体需要持续供应血细胞才能进入血液循环。血细胞具有多种功能,从向组织供氧,对抗感染,以及在受伤时使血液凝结。避免这些细胞的缺乏或其过度增殖必须涉及严格的监管机制,但仍有待澄清其工作原理。

6月20日,中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室研究员刘峰课题组在Trends in Cell Biology 发表了题为Hematopoietic hierarchy – an updated roadmap买球app, 的综述文章。文中简要回顾了经典造血层级结构模型;重点梳理和总结了近期利用单细胞组学技术揭示的造血干细胞全新分化特征。首先,造血干细胞分化是一个连续的过程。经典模型中处在分支点的细胞只是连续分化过程中的一种过渡状态,分化过程中多能性基因的关闭和谱系特异性基因的开启是同步进行的;其次,巨核细胞可以直接由造血干细胞分化产生;再次,造血干细胞存在异质性,即不同造血干细胞之间的差异主要体现在分子特征、细胞命运和分化产物;最后,在不同生理条件下造血发生呈现不同的谱系分化模式,这意味着采用不同实验手段揭示的造血发生存在明显差异。文章还讨论了对造血干细胞谱系分化的全新认识可能在精准医疗中的应用前景。

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动物所研究生张一帆、高帅和夏均为共同第一作者,刘峰为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金(81530004,31425016)、国家重点基础研究发展计划(2016YFA0100500)和中科院战略性先导科技专项(XDA16010104)的资助。

由大阪大学领导的一个小组通过揭示一种名为Ragnase-1的分子是调节造血干细胞和祖细胞的更新和分化的关键,揭示了所有血细胞的来源,从而阐明了这个问题。他们展示了这种分子的功能障碍如何导致无法调节血细胞的产生,这可能产生不良反应,例如血液系统恶性肿瘤的发展。

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在Nature Communications报道的这项新研究中,该团队首先使用基于计算机的分析来鉴定成人和胚胎HSPC之间表达差异显着的基因。在这些基因中,他们随后选择Ragnase-1进行进一步分析,鉴于其早期发现其在另一种干细胞类型分化中的作用。这些进一步的分析包括在小鼠中缺失Ragnase-1基因的一个或两个拷贝的实验,然后评估干细胞向其他血细胞谱系的分化以及这些小鼠的总体健康状况。

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“我们的研究结果显示,Ragnase-1的两个或甚至只有一个拷贝的缺失导致HSPCs从骨髓中更新和分化的异常,”相应的作者Nobuyuki Takakura说。“Ragnase-1敲除小鼠也表现出生理异常,如体重减轻和脾脏肿大 - 他们在年轻时死亡。”

造血层级结构模型。经典造血层级结构模型。造血干细胞逐级分化产生各种类型的成熟血细胞。更新后的造血层级结构模型。造血干细胞经过一系列中间过渡状态产生各种类型的成熟血细胞。此外,巨核细胞能直接由造血干细胞分化产生 。

然后,研究小组研究了Ragnase-1促进其功能的机制。他们发现,它通过降解靶mRNA,发挥在转录后水平调控活性GATA2和TAL1,这个过程是控制造血重要。

“我们的研究结果表明,Ragnase-1的这种活性是确定干细胞是否保持静止状态,自我更新以维持这种细胞池以供将来分化,或开始分化成各种血细胞谱系的关键。当前需要的身体,“主要​​作者Hiroyasu Kidoya说。

研究小组发现Ragnase-1在HSPCs的自我更新和分化中发挥关键作用,为治疗白血病等疾病的治疗策略提供了新的目标。

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