来自 公司要闻 2019-09-23 01:20 的文章
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定量研究了压片过程中同一药物、不同晶型的晶

同一个化合物具有不同的晶型,而不同晶型的生物利用度可能差异很大。由于不同晶型的理化性质高度相似,在多晶型混合物中直接原位识别药物微粒的晶型是一项挑战,新方法研究对确定药物的晶型转变、晶型杂质的质量控制十分重要。

受结晶过程中各种因素的影响,药物分子的空间排列方式不同,则形成不同的晶型;其在高压力压制成片的工艺过程中,不同晶型间的三维形貌、力学性质的差异,仍是尚待深入探索的未知领域;电镜等常规方法需要将片剂破碎,改变了片剂内的原有压力,无法进行片剂内晶体的原位、定量研究。

药物颗粒的形貌由它的晶型和晶习决定,晶型与药物颗粒的外形可能相关。基于计算机X-射线断层扫描技术,中国科学院上海药物研究所张继稳课题组联合上海应用物理研究所肖体乔研究组的科研人员利用上海光源,定量表征了硫酸氢氯吡格雷的两种晶型微粒的三维结构特征。通过三维重建获得共计4544个晶体颗粒的高分辨三维形貌结构信息,并对不规则的多晶颗粒三维结构进行定量表征。

中国科学院上海药物研究所张继稳课题组联合上海应用物理研究所肖体乔研究组、英国Bradford大学教授Peter York等研究人员共同合作,首次采用同步辐射X射线断层显微成像技术(Synchrotron radiation X-ray computed microtomography,SR-μCT),定量研究了压片过程中同一药物、不同晶型的晶体形变行为,原位测定了硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Bisulfate,CLP)两种晶型的晶体颗粒压片前后的三维结构变化,通过三维定量结构参数的计算和分析,发现在高压下,两个晶型CLP的晶体颗粒的球形度、扁率、椭率等形态学参数分布均发生显著变化。

CLPⅡ比CLPⅠ晶型颗粒的表面更为粗糙,且表面分布有较大的孔隙。该研究基于表面平滑体积偏差的表面粗糙度量化算法,实现了对CLP两种晶型微粒在含有辅料的混合物中原位识别。在逐个匹配的实验中,该晶型识别方法达到99.91%的检测精度,最低检测限可达1%。

同时,两种晶型间也呈现出显著的差异,其中CLP I晶体以弹性形变和塑性形变为主,而CLP II晶体则以颗粒破碎和塑性形变为主。另外,晶体形态变化的程度也反映了其所承受的压力,通过定量分析不同区域的晶体颗粒形变程度,证实了片剂内部压力场的分布不均匀,在片剂边缘处的压力最大,片剂中心位置的压力次之,片剂中心和边缘之间区域的压力最小。

该研究建立了新的晶型辨识方法,这一方法可以避免剂型中辅料的干扰,实现制剂内晶体的无损伤原位检测。基于量化的形貌结构特征,该研究成功地在含有辅料的混合物中原位识别药物颗粒晶型,为多晶型混合物中药物微粒的晶型鉴定提供了新的思路和方法,对药物一致性评价中的晶型证实、多晶型药物中晶型杂质的控制具有重要价值。

该研究建立了基于SR-μCT技术的定量、可视化、跨维度的药物晶体结构分析方法,加深了片剂内部微结构的认知,高精度的定量结构参数揭示了压力作用下药物多晶型的形变规律,为结晶性药物的制剂工艺过程研究提供了新的视角,具有重要的理论意义和应用价值。该研究工作得到了国家自然科学基金委(No. 81430087, 81273453)的资助,研究成果于2016年2月在Scientific Reports 上发表。

相关成果于2016年4月发表于SCIENTIFIC REPORTS 杂志。该研究工作得到了国家自然科学基金委和科技部重大专项课题的资助。

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片剂内CLP I和II 晶体颗粒的原位检测

CLPⅠ和CLPⅡ单个颗粒的3D形貌

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片剂内部的压力分布 A:中间压力;B:低压力;C:高压力

基于表面平滑体积偏差算法的晶型识别

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